GLUCOGENOSIS

Enfermedades hereditarias debidas a déficits enzimáticos específicos que impiden la movilización de glucosa a partir de glucógeno.

GLUCOGENOSIS TIPO I (Enf de von Gierke)

*Fisiopatología: G6P à glucosa . Falla la G6Pasa
*Clínica: es grave. Hay síntomas desde los primeros días de vida.
- Hepatomegalia.
- Hipoglucemia no cetósica de corta y larga duración(2-3 mM).
- Retraso en el crecimiento.
- Diátesis hemorrágica.
- Xantomas.
- Obesidad facio-troncular.
- Convulsiones.
- Hiperlactacidemias(5-10 mM).
- Altos niveles de colesterol, ácidos grasos y ácido úrico.

Explicación a las alteraciones (examen):
- Hay hipoglucemia porque no se obtiene glucosa desde el glucógeno.
- Hiperlactacidemia, porque se acumula lactato al no haber gluconeogénesis
- Hiperuricemia, porque el ácido úrico normalmente se secreta en el riñón, pero con altos niveles de lactato se bloquea la secreción. Cuando existe hiperlactacidemia >7-8 mM el transportador que excreta ácido úrico por el TCP trabaja con láctico en vez de con úrico y se retiene úrico.
- Altos niveles de colesterol. No hay gluconeogénesis, pero sí glucolisis, por lo que se produce piruvato, que da acetil-CoA, que va a ácidos grasos, que van a la formación de lípidos y colesterol(Lo que da lugar a cierta obesidad)
- Desde acetil-CoA no se forman cuerpos ctónicos porque el malonil-CoA está alto, de modo que no se oxidan ácidos grasos en la mitocondria(malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa que mete ácidos grasos en la mitocondria.)
Complicaciones tardías:
- En pubertad puede aparecer gota.
- Adenoma hepático, carcinoma hepático.
- Alteración renal con proteinuria, glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial e insuficiencia renal.
*Diagnóstico.
Para estas enfermedades hay que medir la actividad enzimática en los tejidos donde está la deficiencia. En este caso será medir G6Pasa en hígado.
- Pruebas funcionales:
a. Glucagón - : Si se da glucagón no aumenta la glucemia pero sí el lactato.
b. Galactosa - : No aumenta la glucemia.
c. Inyectar glucosa tritiada que contiene 14C. En la glucolisis por la fosfoglucoisomerasa se desprende normalmente tritio y en esta enfermedad se pierde el 14C porque no hay gluconeogenesis(En clase no explico nada +de estaprueba, viene esta fórmula en las transparencias, pero tampoco la explicó).

In vivo:(2 –3H) /(14 C)Glucosa

d. Lactato, alanina, glicerol, fructosa, sacarosa: no produce glucosa.
*Subtipos(según donde esté el fallo).
- Ia: Falla la enzima hidrolasa.
- Ib: T1 (hay neutropenia).
- Ic: T2.
- Id: T3.
- Iasp: proteína reguladora.
T1 y T2 están en P46(hoy todo se resume en mutaciones en P36 y P46)
*Tratamiento.
Comidas frecuentes. Por la noche se utiliza SNG o almidón no cocinado.
Transplante hepático como única solución.
Ya no se hace el sunt porto-cava.
Puede darse CSF contra la neutropenia.


GLUCOGENOSIS TIPO II (Pompe)

*Fisiopatología: Falla la alfa-glucosidasa ácida lisosomal.
El Glucógeno aumenta en todos los tejidos de forma intralisomal.
*Clinica: se distinguen dos formas
Forma infantil: (el nivel de déficit es del 100%, la activida es menor del 2%)
- Progresiva debilidad muscular (disminución de tono).
- Cardiomegalia, fallo respiratorio.
- Hepatomegalia, pero funcion normal.
- Macroglosia.
- No hipoglucemia ni cetosis.
- Muerte el primer año.
- Prueba del glucagon + porque la que falla es la via lisosomal.
Forma juvenil: (nivel de deficit lisosomal es del 90%, la actividad es del 10%)
- Dificultad para caminar.
- Distrofia muscular progresiva (según se va acumulando glucógeno).
- Fallo respiratorio.
- Sin afectación cardiaca ni hepática aparente.
- Muerte en la 2-3 decada.
*Tratamiento:
- Enzimoterapia: es paliativa pero no curativa.
a)Enzimas de hongos: Aspergillus Níger.
b)Enzimas humanos: manosa 6 P
Los enzimas lisosomales son reconocidos por receptores de manosa y se produce endocitosis; el problema del músculo es que tiene poca endocitosis.
- Terapia genica

GLUCOGENOSIS TIPO III (Cori) o Dextrinosis.
*Fisiopatología: Fatla el E desramificante. Se produce dextrinosis.
No aumenta lactato ni ácido úrico
En realidad no es glucógeno, sino dextrina que no es tan soluble, por lo que precipita y se produce una reacción a cuerpo extraño. Es raro que produzca cirrosis.
Hay hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia, miopatía, cardiomiopatia.

GLUCOGENOSIS TIPO IV (Andersen)
*Fisiopatología: Falla el E ramificante. No es glucógeno, sino amilopectina, en el que solo hay un 2% de enlaces alfa(1à6).
*Clinica:
Es insoluble, lo que produce cirrosis infantil con hipertensión portal, ascitis y varices esofágicas. Aparece hepatomegalia en el primer año de vida.
Muere antes de los 5 años.
Atrofia (hipotonía) muscular, afectacion hepática y posible afectación cardiaca.
Esplenomegalia.
Es raro ver hipoglucemia .Galactosa +
*Tratamiento: El transplante hepático puede ser efectivo. La terapia génica en un futuro será la solución.

GLUCOGENOSIS TIPO V (Mc. Ardle)
*Fisiopatología: Falla la fosforilasa muscular.
El paciente presenta dolor, debilidad y rigidez tras un ejercicio moderado. Tras ese ejercicio no aumenta el lactato.
Suele comenzar en la 2ª-3ª década de la vida.
La creatin kinasa M está elevada en plastma y aumenta con el ejercicio.
Aumenta la aldolasa, la mioglobina y se producen calambres.
La mioglobina puede provocar isuficiencia renal aguda.
*Diagnóstico:
-Biopsia muscular.
-Poner un manguito en el brazo y hacer ejercicio con la mano. Si se saca sangre antes y después se ve que no se ha generado lactato. En CN ácido láctico aumenta en la braquial y tiende a bajar a los 20 min.
Esta prueba no es específica porque también da este resultado por déficit de fosforilasa kinasa PGI, PFK-I, E desramificante.
No hay déficit de ATP, aunque en algo deben participar en los calambres. También se piensa que los calambres son por aumento de Pi que secuestra Ca2+ (bloquea la contracción muscular).
*Tratamiento: No hacer ejercicio y si tiene calambres dar glucosa.


GLUCOGENOSIS TIPOS VI (Hers) y VIII
*Fisiopatología: Son formas hepáticas menos graves.
Falla el sist. de la fosforilasa hepática: la fosforilasa en el tipo VI y una de las 4 subunidades de la fosforilasa kinasa en el tipo VIII. Esta ultima puede ser por:
-Descenso de fosforilasa Kinasa ligada al Cr X.
-Descenso de la fosforilasa kinasa AR.
*Clinica:
Hepatomegalia y retraso en el crecimiento.
No hay hiperlactacidemia ni hiperuricemia.
Ligeras hipoglucemias.
*Dgco:
-Prueba glucagón +_
-Se puede medir la actividad enzimatica en sangre porque el gen esta en los hematíes,no es necesario biopsia hepática.
*Tto: No tiene tto específico; solo dieta y tto sintomático.


GLUCOGENOSIS TIPO VII (Tauri)
*Fisiopatología: Falla la PFK-I (isoenzima muscular).
Es más grave y menos frecuente.
Aparece en la infancia.
El Glucogeno se degrada hasta G6P. El glucógeno llega hasta 4-5% en musculo. Ademas al acumularse F6P y G6P se activa la glucógeno sintasa por lo que sube más el glucógeno: músculo esta mas lleno de glucógeno que en el tipo V y no se fabrica ATP, NADH.
*Clinica:
Hay calambres.
En hematies el 50% de la carga enzimática de PFK-1 es de origen muscular, el otro 50% es hepático. Con 50 % de PFK, la glucolisis está comprometida y existe anemia hemolitica con reticulocitosis. Aumenta la bilirrubina.
Se hacen diabéticos porque la PFK-1 de celulas b el 50% es de origen muscular el otro 50% de origen hepático y tienen menor capacidad glucolítica. Cuando en la madurez hay mayor demanda de insulina se produce diabetes, mas grave.
*Tto: no mejoran con glucosa.
Poco apetito.
- Vómitos.
- Falta de crecimiento.
- Llanto incesante.
- Irritabilidad.
- Apatía.
- Temblor.
- Espasmos.
- Ictericia.
- Distensión abdominal.
- Hepatomegalia.
- Diarrea.
- Edema.
- Ascitis.
- Hemorragia
*Diagnóstico:
En orina: aumento de fructosa, glucosa, fósforo inorgánico, ácido úrico, bicarbonato, lactato, aminoácidos, proteínas y potasio.
En sangre:
- Aumento de ácido úrico, magnesio, fructosa, lactato, bilirrubina, GOT, GPT.
- Disminución de glucosa, PH, proteínas, factores de la coagulación, potasio.
La mutación en el exón 5 (cambio de alanina por una prolina) aparece en un 90% de todos los alelos mutados, pero en el 50% de los homocigotos. Otro, mutación en el exon 5 muy frecuente es el cambio de alanina por aspartato, o la delección de la leucina 288 en el exón 8. Entre estas tres mutaciones se abarca casi todos los probables casos, de manera que la genética molecular si es posible para el diagnóstico.
La biopsia hepática y la cuantificación funcional enzimática también son opciones diagnosticas.
Glucagón - .
*Tratamiento:
Evitar la fructosa. Permanecen asintomáticos si no la ingieren.